Teknologi prototipe menyusut AI untuk menghadirkan fungsionalitas seperti otak dalam satu perangkat yang kuat - ScienceDaily
Health

Untuk orang dengan mutasi BRCA tertentu, mengaktifkan sistem kekebalan bisa menjadi pengobatan yang menjanjikan – ScienceDaily


Perawatan yang memanfaatkan sistem kekebalan untuk melawan kanker telah sangat meningkatkan hasil bagi beberapa penderita kanker. Ilmuwan mempelajari lebih banyak tentang mengapa beberapa orang merespons obat ini jauh lebih baik daripada yang lain.

Salah satu faktor utama adalah sesuatu yang disebut beban mutasi tumor (TMB) – jumlah perubahan DNA yang dimiliki tumor. Studi dari para peneliti di Memorial Sloan Kettering dan di tempat lain telah menunjukkan bahwa tumor dengan TMB tinggi cenderung merespons lebih baik terhadap penghambat checkpoint imun. Pada 2017, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS menyetujui checkpoint inhibitor pembrolizumab (Keytruda®) untuk pengobatan tumor dengan jenis cacat genetik yang disebut defisiensi perbaikan mismatch (MMR).

MMR adalah salah satu dari beberapa jalur perbaikan DNA yang digunakan sel untuk memperbaiki kesalahan dalam DNA. Mutasi pada jalur ini menyebabkan perbaikan DNA yang salah dan karena itu TMB yang lebih tinggi. Di samping MMR, jalur perbaikan DNA yang paling sering bermutasi disebut rekombinasi homolog, yang memperbaiki kerusakan untai ganda pada DNA (dengan kata lain, ketika kedua sisi “tangga” DNA rusak). Gen predisposisi kanker BRCA1 dan BRCA2 termasuk dalam jalur ini. Ketika mereka bermutasi, kerusakan DNA terakumulasi dan risiko seseorang meningkat untuk mengembangkan beberapa jenis kanker, termasuk kanker payudara, ovarium, prostat, dan pankreas.

Para ilmuwan di MSK sekarang melaporkan bahwa mutasi pada satu gen BRCA, tetapi tidak pada yang lain, menghasilkan tumor yang merespons imunoterapi dengan baik.

“Saat kami memulai pekerjaan ini, kami berasumsi bahwa tumor dengan kedua jenis defisiensi rekombinasi homolog akan merespons imunoterapi berdasarkan beban mutasi yang tinggi,” kata dokter-ilmuwan Nadeem Riaz. “Tapi kami justru menemukan bahwa tumor yang bermutasi BRCA2 merespons jauh lebih baik daripada tumor BRCA1.”

Hasil tak terduga, yang diterbitkan 16 November di jurnal Nature Cancer, mungkin berimplikasi pada jenis perawatan yang harus dipertimbangkan oleh orang dengan mutasi BRCA2.

Divergensi yang Mencolok

Para peneliti membuat penemuan mereka menggunakan data manusia dan model tikus. Ketika mereka membandingkan mutasi tumor dan informasi klinis dari pasien yang diobati dengan imunoterapi di MSK, mereka menemukan korelasi langsung antara mutasi pada BRCA2 dan kelangsungan hidup yang lebih baik setelah pengobatan.

Untuk memastikan bahwa korelasi ini lebih dari sekadar penemuan kebetulan, mereka menciptakan model tikus payudara mutan BRCA1 dan BRCA2 dan kanker kolorektal yang direkayasa secara genetik. Dalam kedua kasus tersebut, mereka menemukan bahwa hanya tumor mutan BRCA2 yang menanggapi pengobatan dengan penghambat checkpoint.

Selain mengejutkan, hasilnya sedikit berlawanan dengan intuisi.

“Lima tahun lalu, orang mungkin mengira BRCA1 akan menjadi tumor yang lebih imunogenik,” kata Dr. Riaz. “Itu karena dua jenis, tumor mutan BRCA1 cenderung memiliki jumlah sel kekebalan yang lebih tinggi di dalamnya. Anda mungkin mengira bahwa memiliki lebih banyak sel kekebalan berarti respons yang lebih baik terhadap imunoterapi. Namun kenyataannya, itu adalah tumor mutan BRCA2. yang menunjukkan respons yang lebih baik. “

Jika BRCA1 dan BRCA2 sama-sama terlibat dalam rekombinasi homolog, dan keduanya mengarah pada TMB yang lebih tinggi, mengapa hanya mutan BRCA2 yang tampaknya merespons imunoterapi?

Menurut penulis penelitian, itu mungkin ada hubungannya dengan jenis mutasi yang dihasilkan masing-masing. BRCA2 mutan menghasilkan lebih banyak penghapusan kecil dalam urutan DNA – menghilangkan satu “huruf” basa DNA, misalnya. Mutasi ini menggeser kerangka pembacaan gen dan mengubah cara urutan DNA diterjemahkan menjadi protein. Bayangkan gen tersebut adalah kalimat yang berbunyi: “Saya suka es krim cokelat.” Penghapusan satu huruf DNA mungkin mengubah kalimat menjadi: “I like hocolatei cec rim.” Sistem kekebalan merasakan protein yang salah eja ini sebagai benda asing dan menyerang sel-sel yang mengandungnya. Sebaliknya, BRCA1 menciptakan berbagai jenis mutasi, yang tidak langsung terdeteksi oleh sistem kekebalan.

Jorge Reis-Filho, seorang dokter-ilmuwan di Departemen Patologi MSK dan seorang kolaborator pada studi Kanker Alam, mengatakan hasil tersebut menggarisbawahi pentingnya pengujian asumsi. “Kadang-kadang kami berpikir bahwa kami tahu biologi dan tahu apa yang diharapkan, tetapi ketika kami menyelidiki secara rinci menggunakan alat yang tepat, hasilnya mengejutkan kami,” katanya.

“Seringkali bukan apa yang tidak kita ketahui yang membuat kita dalam masalah, melainkan hal-hal yang kita pikir kita ketahui dengan pasti yang dapat menyesatkan kita,” tambahnya.

Membuat Perawatan Lebih Tepat

Publikasi baru ini adalah yang pertama muncul dari Precision Radiation Oncology Initiative, yang dipimpin oleh Dr. Riaz. Dibuat oleh Ketua Departemen Onkologi Radiasi MSK, Simon Powell, Inisiatif ini diarahkan untuk menjadikan radiasi sebagai jenis terapi yang ditargetkan bila digunakan dalam kombinasi dengan perawatan lain seperti imunoterapi. Karena radiasi merusak DNA dan memaksa sel untuk menggunakan jalur perbaikan DNA mereka untuk memperbaiki kerusakan, kerusakan perbaikan DNA yang sering dimiliki sel kanker dapat dimanfaatkan untuk melawannya.

Sementara temuan baru ini perlu dikonfirmasi oleh orang lain dan divalidasi dalam uji klinis, mereka menyarankan bahwa orang dengan tumor mutan BRCA2 mungkin ingin mempertimbangkan untuk mendaftar dalam uji klinis imunoterapi. Beberapa uji coba saat ini sedang mendaftarkan orang dengan kanker mutan BRCA.

Dipersembahkan Oleh : Lapak Judi

Baca Juga : lagu Togel