Memajukan pengeditan gen dengan varian CRISPR / Cas9 baru - ScienceDaily
Health

Sindrom Rett, bentuk kelainan spektrum autisme yang langka, memengaruhi hampir setiap bagian kehidupan anak, termasuk gerakan, ucapan, dan pernapasan – ScienceDaily


Sebagian besar gangguan spektrum autisme memiliki komponen genetik multifaktorial yang kompleks, sehingga sulit untuk menemukan pengobatan yang spesifik. Sindrom Rett adalah pengecualian. Bayi yang lahir dengan bentuk kelainan ini mengalami mutasi secara khusus pada MECP2 gen, menyebabkan kerusakan parah pada perkembangan otak yang terutama mempengaruhi wanita. Namun masih belum ada pengobatan – terapi saat ini ditujukan untuk meringankan gejala, tetapi tidak mengatasi akar penyebabnya.

Para peneliti di Fakultas Kedokteran Universitas California San Diego dan Konsorsium Pengobatan Regeneratif Sanford baru-baru ini menggunakan organoid otak yang diturunkan dari sel punca – juga disebut “otak mini” – yang kekurangan fungsi. MECP2 gen untuk mempelajari penyakit dengan lebih baik.

Dalam sebuah studi yang diterbitkan 8 Desember 2020 di Pengobatan Molekuler EMBO, tim mengidentifikasi dua kandidat obat yang menangkal kekurangan yang disebabkan oleh kekurangan MECP2 gen. Senyawa ini memulihkan kadar kalsium, produksi neurotransmitter dan aktivitas impuls listrik, mengembalikan organoid otak sindrom Rett mendekati normal.

“Mutasi gen yang menyebabkan sindrom Rett ditemukan beberapa dekade lalu, tetapi kemajuan dalam pengobatannya telah terlambat, setidaknya sebagian karena studi model tikus belum diterjemahkan ke manusia,” kata penulis senior Alysson R. Muotri, PhD, profesor pediatri. dan kedokteran seluler dan molekuler di UC San Diego School of Medicine. “Studi ini didorong oleh kebutuhan akan model yang lebih baik dalam meniru otak manusia.”

Organoid otak adalah model seluler 3D yang mewakili aspek otak manusia di laboratorium. Organoid ini membantu peneliti melacak perkembangan manusia, mengungkap peristiwa molekuler yang menyebabkan penyakit dan menguji pengobatan baru. Di UC San Diego, organoid otak telah digunakan untuk menghasilkan bukti eksperimental langsung pertama bahwa virus Zika Brasil dapat menyebabkan cacat lahir yang parah dan untuk menggunakan kembali obat HIV yang ada untuk mengobati kelainan neurologis bawaan langka lainnya. Muotri dan tim juga mengirim organoid otak mereka ke Stasiun Luar Angkasa Internasional untuk menguji efek gayaberat mikro pada perkembangan otak – dan mungkin prospek kehidupan manusia di luar Bumi.

Mereka bukan replika yang sempurna, tentu saja. Organoid kekurangan koneksi ke sistem organ lain, seperti pembuluh darah. Obat yang diuji pada organoid otak ditambahkan secara langsung – obat tersebut tidak perlu melewati sawar darah-otak, pembuluh darah khusus yang menjaga otak sebagian besar bebas dari bakteri, virus, dan racun.

Tetapi para peneliti menemukan organoid sangat berguna untuk memeriksa perubahan dalam struktur fisik atau ekspresi gen dari waktu ke waktu atau sebagai akibat dari mutasi gen, virus atau obat. Terlebih lagi, tim Muotri baru-baru ini mengoptimalkan proses pembentukan organoid otak agar sesuai dengan pola impuls listrik bayi prematur, membuat mereka lebih menyerupai otak manusia yang sebenarnya.

Dalam studi terbaru, para peneliti menerapkan protokol baru ini untuk organoid otak fungsional, menggunakan sel induk berpotensi majemuk terinduksi (induced pluripotent stem cell / iPSCs) yang berasal dari pasien dengan sindrom Rett. Singkatnya, mereka mengumpulkan sampel kulit, mengolah sel sedemikian rupa sehingga mengubahnya menjadi iPSC, lalu dengan cara membujuknya menjadi sel otak, menjaga latar belakang genetik unik setiap pasien. Untuk memverifikasi temuan mereka, tim juga merekayasa organoid otak yang secara artifisial kekurangan MECP2 gen, dan bahkan mencampurkan sel-sel yang bermutasi dan kontrol untuk meniru pola mosaik yang biasanya terlihat pada pasien wanita.

Kekurangan MECP2 gen mengubah banyak hal tentang organoid: bentuk, subtipe neuron, pola ekspresi gen, produksi neurotransmitter, dan pembentukan sinaps. Aktivitas kalsium dan impuls listrik juga menurun. Perubahan ini menyebabkan cacat besar pada munculnya gelombang osilasi saraf kortikal, alias “gelombang otak”.

Dalam upaya untuk memberi kompensasi bagi yang hilang MECP2 Gen, tim merawat organoid otak dengan 14 kandidat obat yang diketahui mempengaruhi berbagai fungsi sel otak. Hampir semua gejala molekuler dan seluler teratasi ketika para peneliti merawat organoid otak sindrom Rett dengan dua kandidat obat terbaik, Nefiracetam dan PHA 543613. Misalnya, jumlah neuron aktif dalam organoid sindrom Rett secara kasar meningkat dua kali lipat setelah pengobatan. Nefiracetam dan PHA 543613 sebelumnya telah diuji dalam uji klinis Tahap I dan II untuk pengobatan kondisi lain, yang berarti obat-obatan tersebut telah diketahui melewati sawar darah-otak dan aman untuk dikonsumsi manusia.

Menurut Muotri, hasil berbasis laboratorium ini memberikan argumen yang kuat untuk memajukan Nefiracetam dan PHA 543613 ke dalam uji klinis untuk pasien dengan MECP2gangguan perkembangan saraf -defisiensi.

Tetapi pada akhirnya, pengobatan terbaik untuk sindrom Rett mungkin bukanlah satu obat “super”, katanya.

“Ada kecenderungan di bidang ilmu saraf untuk mencari obat yang sangat spesifik yang mencapai target yang tepat, dan menggunakan satu obat untuk penyakit kompleks,” kata Muotri, yang juga direktur Program Sel Punca UC San Diego dan anggota dari Konsorsium Sanford untuk Pengobatan Regeneratif. “Tapi kami tidak melakukannya untuk banyak gangguan kompleks lainnya, di mana perawatan multi-cabang digunakan. Demikian pula, di sini tidak ada target yang memperbaiki semua masalah. Kami perlu mulai berpikir dalam istilah koktail obat, karena telah berhasil dalam mengobati HIV dan kanker. “

Rekan penulis studi ini meliputi: Cleber A. Trujillo, Jason W. Adams, Leon Tejwani, Allan Acab, Charles A. Thomas, UC San Diego; Priscilla D. Negraes, Cassiano Carromeu, UC San Diego dan StemoniX, Inc .; Ben Tsuda, Terrence J. Sejnowski, UC San Diego dan Salk Institute for Biological Studies; Neha Sodhi, Katherine M. Fichter, Fabian Zanella, StemoniX, Inc .; Henning Ulrich, Universidade de São Paulo.

Dipersembahkan Oleh : Lapak Judi

Baca Juga : lagu Togel