Teknologi prototipe menyusut AI untuk menghadirkan fungsionalitas seperti otak dalam satu perangkat yang kuat - ScienceDaily
Popular

Mutasi pada CHD7 menyebabkan cacat lahir parah yang dikenal sebagai kasus sindrom CHARGE, yang meliputi malformasi jantung parah dan mengancam jiwa. – ScienceDaily


Penelitian oleh Kai Jiao, MD, Ph.D., dan kolega di Universitas Alabama di Birmingham dan di Jerman telah menghasilkan wawasan mendasar tentang penyebab cacat lahir parah yang dikenal sebagai kasus sindrom CHARGE. Cacat lahir bawaan ini termasuk malformasi jantung yang parah dan mengancam jiwa.

Para peneliti berhasil menonaktifkan gen untuk CHD7 di sel-sel krista saraf embrio tikus, dan kemudian menyelidiki dengan teliti bagaimana perubahan dalam mengembangkan sel krista saraf jantung ini menyebabkan kerusakan parah pada saluran keluar dan arteri besar, yang menyebabkan kematian perinatal. Cacat jantung pada embrio, dan cacat lahir lainnya, mirip dengan cacat sindrom CHARGE pada manusia. Mutasi manusia pada CHD7 diketahui menyebabkan sekitar 70 persen kasus sindrom CHARGE.

Studi di Prosiding National Academy of Sciences, dipimpin oleh Jiao, rekan penulis Karim Bouazoune, Ph.D., Philipps Universität Marburg, Marburg, Jerman, dan penulis pertama Shun Yan, Ph.D., seorang peneliti V di lab Jiao, juga mengklarifikasi kontroversi yang sudah lama ada. Upaya sebelumnya oleh orang lain untuk mengubah fungsi CHD7 dalam sel krista saraf gagal menyebabkan cacat jantung pada beberapa model tikus. Perbaikan penelitian ini adalah penggunaan gunting molekuler yang lebih baik untuk menghapus sebagian dari gen CHD7.

Penemuan yang mengejutkan dalam penelitian saat ini adalah penemuan fungsi epigenetik baru untuk CHD7, di samping aktivitas pemodelan ulang kromatin yang bergantung pada ATP. Kromatin adalah kompleks protein-DNA yang terdiri dari genom mamalia yang dililitkan erat di sekitar protein histon untuk membuat untaian nukleosom, seperti mutiara pada kalung. Faktor pemodelan ulang kromatin seperti CHD7 menggunakan energi ATP untuk merombak kromatin, membuat gen terpilih tersedia untuk ekspresi. Menghidupkan dan mematikan set gen tertentu sangat penting bagi perkembangan embrio, selama satu sel telur yang dibuahi tumbuh menjadi janin kompleks dengan setidaknya 200 jenis sel yang berbeda, semuanya berasal dari genom DNA yang sama, tetapi dibedakan menggunakan program gen yang berbeda.

Selain aktivitas pemodelan ulang kromatin, Jiao dan rekannya menemukan bahwa CHD7 bertindak dalam cara yang tidak bergantung ATP untuk merekrut enzim pengubah histon untuk menargetkan promotor atau lokus penguat pada genom.

“Temuan kami sangat menyarankan bahwa CHD7 juga dapat langsung merekrut penulis metiltransferase H3K4 untuk menargetkan elemen,” kata Jiao, seorang profesor di Departemen Genetika UAB. “Aktivitas ganda CHD7 dapat mewakili mekanisme yang efisien untuk mengoordinasikan pemodelan ulang nukleosom dan metilasi H3K4 pada lokus target ini. Interaksi timbal balik antara remodeler nukleosom CHD7 dan mesin metilasi histon dapat membentuk putaran umpan balik positif untuk menstabilkan status epigenetik pada elemen target.”

Dalam temuan penting lainnya dari penelitian ini – selain menunjukkan peran otonom sel penting untuk CHD7 untuk mengatur perkembangan sel krista saraf jantung – para peneliti menunjukkan bahwa satu titik mutasi pada gen CHD7 cukup untuk menyebabkan cacat perkembangan yang parah dan kematian embrio pada mamalia. Para peneliti juga menggunakan analisis transkriptomik untuk menunjukkan bahwa CHD7 menyempurnakan ekspresi jaringan gen yang penting untuk perkembangan sel krista saraf jantung. Mereka mengikutinya dengan layar interaksi protein-protein dan menemukan bahwa CHD7 secara langsung berinteraksi dengan beberapa protein yang bermutasi gangguan perkembangan. Salah satunya adalah WDR5, komponen inti dari kompleks metiltransferase H3K4. Interaksi itu dengan WDR5 mengarah pada penemuan kemampuan CHD7 untuk merekrut enzim pengubah histon untuk menargetkan promotor atau lokus peningkat pada genom.

Para peneliti mengatakan bahwa protein yang berinteraksi dengan CHD7 menunjukkan bahwa CHD7 kemungkinan besar terlibat dalam proses fisiologis dan penyakit manusia yang lebih luas daripada yang diantisipasi sebelumnya.

“Yang penting,” kata Jiao, “kami sekarang menyediakan kerangka kerja molekuler dari kandidat interaksi langsung untuk menyelidiki fungsi CHD7 yang diketahui atau baru, serta etiologi molekuler dari penyakit terkait CHD7 atau fenotipe.”

Penemuan dua fungsi berbeda untuk CHD7 juga dapat memiliki relevansi klinis. “Data kami menyiratkan bahwa pasien yang membawa kodon stop prematur versus mutasi missense kemungkinan akan menunjukkan perubahan molekuler yang berbeda,” kata Jiao. “Oleh karena itu, pasien ini mungkin memerlukan intervensi terapeutik yang dipersonalisasi.”

Sumber Cerita:

Materi disediakan oleh Universitas Alabama di Birmingham. Asli ditulis oleh Jeff Hansen. Catatan: Konten dapat diedit gaya dan panjangnya.

Dipersembahkan Oleh : Lapak Judi

Baca Juga : Lagutogel/a>