Memajukan pengeditan gen dengan varian CRISPR / Cas9 baru - ScienceDaily
Health

Kandidat obat dapat membantu mencegah puluhan ribu operasi jantung setiap tahun – ScienceDaily


Penyakit katup aorta kalsifikasi tidak hanya penyakit katup yang paling umum pada orang tua, tetapi juga penyebab utama ketiga dari penyakit jantung secara keseluruhan. Bagi mereka yang terkena, kalsium mulai menumpuk di katup dan pembuluh jantung mereka seiring waktu, sampai mengeras seperti tulang. Akibatnya, aliran darah yang keluar dari ruang pompa jantung ke tubuh terhambat sehingga menyebabkan gagal jantung. Namun tidak ada terapi medis saat ini. Yang bisa dilakukan oleh semua pasien adalah menunggu kalsifikasi (atau pengerasan) menjadi cukup buruk sehingga mereka perlu pembedahan untuk mengganti katupnya.

Setelah 15 tahun bekerja tanpa henti, tim ilmuwan dari Gladstone Institutes kini telah menemukan kandidat obat potensial untuk penyakit katup jantung yang bekerja pada sel manusia dan hewan dan siap untuk melakukan uji klinis. Temuan mereka baru saja dipublikasikan di jurnal Ilmu.

“Penyakit ini sering didiagnosis pada tahap awal dan kalsifikasi katup jantung memburuk selama hidup pasien seiring bertambahnya usia,” kata Gladstone Presiden dan Direktur Roddenberry Stem Cell Center Deepak Srivastava, MD, yang memimpin penelitian. “Jika kita dapat melakukan intervensi di awal kehidupan dengan obat yang efektif, kita berpotensi mencegah terjadinya penyakit. Dengan hanya memperlambat perkembangan dan mengubah usia orang yang membutuhkan intervensi selama 5 atau 10 tahun, kita dapat menghindari puluhan ribu operasi. penggantian katup setiap tahun. “

Ini juga berlaku untuk jutaan orang Amerika – sekitar satu hingga dua persen populasi – dengan kelainan bawaan yang disebut katup aorta bikuspid, di mana katup aorta hanya memiliki dua selebaran, bukan tiga selebaran normal. Sementara beberapa orang mungkin bahkan tidak tahu bahwa mereka memiliki kelainan jantung yang sama ini, banyak yang akan didiagnosis sejak usia empat puluhan.

“Kami dapat mendeteksi anomali katup ini melalui USG,” jelas Srivastava, yang juga seorang ahli jantung pediatrik dan profesor di Departemen Pediatri di UC San Francisco (UCSF). “Sekitar sepertiga dari pasien dengan katup aorta bikuspid, yang merupakan jumlah yang sangat besar, akan mengalami kalsifikasi yang cukup sehingga memerlukan intervensi.”

Penelitian Srivastava tentang penyakit katup jantung dimulai pada tahun 2005, ketika dia merawat sebuah keluarga di Texas yang mengalami kalsifikasi dini jenis ini. Bertahun-tahun kemudian, berkat sel sumbangan keluarga, timnya akhirnya menemukan solusi untuk membantu mereka dan banyak orang lainnya.

Pendekatan Holistik dalam Mencari Terapi

Anggota keluarga yang dirawat oleh Srivastava memiliki penyakit yang melintasi lima generasi, memungkinkan tim untuk mengidentifikasi penyebabnya – mutasi pada satu salinan gen NOTCH1. Mutasi pada gen ini menyebabkan penyakit katup aorta kalsifikasi pada sekitar empat persen pasien dan juga dapat menyebabkan penebalan katup yang memicu masalah pada bayi baru lahir. Pada 96 persen kasus lainnya, penyakit terjadi secara sporadis.

“Mutasi NOTCH1 memberikan pijakan bagi kami untuk mencari tahu apa yang salah dalam penyakit umum ini, tetapi kebanyakan orang tidak akan mengalami mutasi itu,” kata Srivastava. “Namun, kami menemukan bahwa proses yang mengarah ke kalsifikasi katup sebagian besar sama baik individu mengalami mutasi atau tidak. Sel katup menjadi bingung dan mulai berpikir bahwa itu adalah sel tulang, jadi mereka mulai meletakkan kalsium dan itu. menyebabkan pengerasan dan penyempitan katup. “

Dalam perburuan pengobatan, sekelompok ilmuwan memilih pendekatan holistik yang baru daripada hanya berfokus pada satu target, seperti gen NOTCH1.

“Tujuan kami adalah mengembangkan kerangka kerja baru untuk menemukan terapi bagi penyakit manusia,” kata Christina V. Theodoris, MD, PhD, penulis utama studi yang kini menyelesaikan program residensinya di bidang genetika anak di Rumah Sakit Anak Boston. “Kami ingin menemukan terapi yang menjanjikan yang dapat mengobati penyakit pada intinya, bukan hanya mengobati beberapa gejala tertentu atau aspek perifer penyakit.”

Ketika Theodoris pertama kali bergabung dengan lab Srivastava di Gladstone, dia adalah seorang mahasiswa pascasarjana di UCSF. Pada saat itu, mereka tahu bahwa mutasi gen NOTCH1 menyebabkan penyakit katup, tetapi mereka tidak memiliki alat untuk mempelajari masalah tersebut lebih lanjut, terutama karena sangat sulit untuk mendapatkan sel katup dari pasien.

“Proyek pertama saya adalah mengubah sel dari keluarga pasien menjadi sel induced pluripotent stem (iPS), yang berpotensi menjadi sel apa pun di dalam tubuh, dan mengubahnya menjadi sel yang melapisi katup, memungkinkan kita untuk memahami mengapa penyakit terjadi, “kata Theodoris. “Proyek kedua saya adalah membuat model tikus untuk penyakit katup aorta kalsifikasi. Baru setelah itu kami dapat mulai menggunakan model ini untuk mengidentifikasi terapi.”

Satu Kandidat Narkoba Naik ke Puncak

Untuk studi terbaru ini, para ilmuwan mencari molekul seperti obat yang dapat memperbaiki keseluruhan jaringan yang salah dalam penyakit katup jantung dan menyebabkan kalsifikasi. Untuk melakukannya, pertama-tama mereka harus menentukan jaringan gen yang diaktifkan atau dinonaktifkan dalam sel yang sakit.

Kemudian, mereka menggunakan metode kecerdasan buatan, melatih program pembelajaran mesin untuk mendeteksi apakah suatu sel sehat atau sakit berdasarkan jaringan gen ini. Mereka kemudian merawat sel manusia yang sakit dengan hampir 1.600 molekul untuk melihat apakah ada obat yang cukup mengubah jaringan di dalam sel sehingga program pembelajaran mesin akan mengklasifikasikannya kembali sebagai sehat. Para peneliti mengidentifikasi beberapa molekul yang dapat memperbaiki sel yang sakit kembali ke keadaan normal.

“Skrining pertama kami dilakukan dengan sel yang memiliki mutasi NOTCH1, tetapi kami tidak tahu apakah obat tersebut akan bekerja pada 96 persen pasien lain dengan penyakit tersebut,” kata Srivastava.

Untungnya, Anna Malashicheva, PhD, dari Akademi Ilmu Pengetahuan Rusia, telah mengumpulkan sel katup dari lebih dari 20 pasien pada saat penggantian bedah, dan Srivastava membuat kolaborasi yang bermanfaat dengan kelompoknya untuk melakukan “uji klinis di piring.”

“Kami menguji molekul yang menjanjikan pada sel dari 20 pasien ini dengan kalsifikasi katup aorta tanpa penyebab genetik yang diketahui,” tambah Srivastava. “Hebatnya, molekul yang tampaknya paling efektif dalam studi awal mampu memulihkan jaringan dalam sel pasien ini juga.”

Begitu mereka telah mengidentifikasi kandidat yang menjanjikan dalam sel dalam cawan untuk kasus NOTCH1 dan sporadis penyakit katup aorta kalsifikasi, Srivastava dan timnya melakukan “uji coba pra-klinis” pada model tikus penyakit tersebut. Mereka ingin menentukan apakah molekul mirip obat itu benar-benar akan bekerja di seluruh organ hidup.

Para ilmuwan memastikan bahwa kandidat terapeutik berhasil mencegah dan mengobati penyakit katup aorta. Pada tikus muda yang belum mengembangkan penyakit ini, terapi mencegah kalsifikasi katup. Dan pada tikus yang sudah mengidap penyakit, terapi sebenarnya menghentikan penyakit dan, dalam beberapa kasus, menyebabkan pembalikan penyakit. Temuan ini sangat penting karena kebanyakan pasien tidak terdiagnosis sampai kalsifikasi sudah dimulai.

“Strategi kami untuk mengidentifikasi terapi koreksi jaringan gen yang menangani mekanisme penyakit inti mungkin merupakan jalur yang menarik untuk penemuan obat dalam berbagai penyakit manusia lainnya,” kata Theodoris. “Banyak terapi yang ditemukan di lab tidak diterjemahkan dengan baik kepada manusia atau hanya berfokus pada gejala tertentu. Kami berharap pendekatan kami dapat menawarkan arah baru yang dapat meningkatkan kemungkinan terapi kandidat menjadi efektif pada pasien.”

Strategi para peneliti sangat bergantung pada kemajuan teknologi, termasuk sel iPS manusia, pengeditan gen, pengurutan RNA yang ditargetkan, analisis jaringan, dan pembelajaran mesin.

“Studi kami adalah contoh yang sangat bagus tentang bagaimana teknologi modern memfasilitasi jenis penemuan yang mungkin dilakukan saat ini, tetapi belum lama ini,” kata Srivastava. “Menggunakan sel iPS manusia dan pengeditan gen memungkinkan kami membuat sejumlah besar sel yang relevan dengan proses penyakit, sementara algoritme pembelajaran mesin yang canggih membantu kami mengidentifikasi, dengan cara yang tidak bias, gen penting untuk membedakan antara sehat dan sakit. sel. “

“Dengan menggunakan semua pengetahuan yang kami kumpulkan selama satu setengah dekade, dikombinasikan dengan alat-alat terbaru, kami dapat menemukan kandidat obat yang dapat dibawa ke uji klinis,” tambahnya. “Tujuan akhir kami selalu membantu pasien, jadi seluruh tim sangat senang bahwa kami menemukan terapi yang benar-benar dapat meningkatkan kehidupan.”

Dipersembahkan Oleh : Lapak Judi

Baca Juga : lagu Togel