Memajukan pengeditan gen dengan varian CRISPR / Cas9 baru - ScienceDaily
Top News

Gen manusia yang ditempatkan pada lalat buah mengungkapkan detail tentang gangguan perkembangan manusia – ScienceDaily


Sindrom Meier-Gorlin, atau MGS, adalah kelainan perkembangan genetik langka yang menyebabkan kerdil, telinga kecil, otak kecil, patela yang hilang, dan kelainan kerangka lainnya. Dalam kasus yang parah, MGS menyebabkan keguguran dan lahir mati.

Igor Chesnokov, Ph.D., dan rekannya dari Universitas Alabama di Birmingham mempelajari gangguan autosomal resesif ini dengan cara yang tidak biasa – dengan menempatkan gen mutan manusia ke dalam lalat buah. Secara khusus, mereka melihat salah satu gen yang terlibat dalam MGS yang disebut Orc6.

Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan di Genetika, ditampilkan sebagai artikel yang disorot, mereka menggunakan model hewan ini untuk menyelidiki fungsi satu mutasi Orc6 manusia – substitusi Lysine 23 menjadi asam Glutamat (K23E) – yang pertama kali dilaporkan pada tahun 2017. Pada orang dengan MGS, mutasi K23E menyebabkan gangguan perkembangan yang dapat diamati serupa sebagai mutasi Orc6 yang dipelajari tim Chesnokov sebelumnya, substitusi Tyrosine 225 menjadi Serine (Y225S).

Kedua mutasi ini menarik untuk dibedakan, karena posisi 23 berada di dekat bagian depan, atau domain terminal-N, dari rantai panjang asam amino yang terhubung yang terlipat membentuk protein Orc6. Posisi 225 berada di dekat ujung, atau domain C-terminal, dari untai protein Orc6.

Orc6 adalah bagian dari Origin Recognition Complex, atau ORC. Kompleks protein ini sangat penting untuk memulai replikasi DNA di dalam sel, baik ragi, lalat buah, manusia, atau organisme eukariotik lainnya. Tanpa pembelahan DNA, sel tidak dapat membelah dan organisme tidak dapat tumbuh. Pembagian yang buruk akan menghambat pertumbuhan, seperti yang terlihat pada MGS.

Dalam penelitian sebelumnya tentang mutasi Y225S, yang diterbitkan dalam American Journal of Medical Genetics, para peneliti UAB menemukan bahwa domain C-terminal Orc6 penting untuk interaksi protein-protein untuk membantu membangun kompleks ORC. Dalam studi saat ini, Chesnokov dan rekannya kini telah menemukan bahwa mutasi K23E di domain N-terminal Orc6 mengganggu kemampuan protein untuk mengikat DNA. Pengikatan khusus ini merupakan langkah penting dalam fungsi ORC.

Jadi, meskipun kedua mutasi memiliki mekanisme molekuler dasar yang berbeda, keduanya menyebabkan defisiensi pembentukan kompleks pra-replikatif dan berkurangnya replikasi DNA, dan menghasilkan fenotipe serupa pada pasien MGS.

Salah satu kunci dalam penelitian ini adalah pembuatan gen chimeric Orc6 yang merupakan gen manusia dan sebagian gen lalat buah. Inilah mengapa itu perlu. Menempatkan gen Orc6 manusia ke dalam lalat buah gagal mencegah efek mematikan dari penghapusan Orc6 pada lalat buah; dengan kata lain, Orc6 manusia yang utuh tidak dapat menggantikan fungsi lalat buah Orc6, karena perbedaan interaksi Orc6 dengan inti ORC di kedua organisme tersebut.

Namun, ketika peneliti UAB membuat Orc6 hibrida yang merupakan manusia di domain N-terminal dan lalat buah di domain C-terminal, hibrida tersebut mampu sepenuhnya menyelamatkan lalat buah, dan mereka tumbuh menjadi dewasa yang tidak dapat dibedakan dari buah. terbang dengan tipe liar Orc6. Orc6 hibrida ini kemudian dapat digunakan untuk menguji mutasi K23E pada lalat buah dan mempelajari mekanisme molekulernya.

“Pendekatan hibrida ini,” kata Chesnokov, “memungkinkan studi tentang fungsi protein manusia dalam sistem hewan, dan ini mengungkapkan pentingnya domain evolusioner dan domain variabel protein Orc6 yang dilestarikan. Kami percaya bahwa pendekatan hibrida ini tidak hanya membuka jalan yang luas untuk mempelajari mutasi Orc6 baru untuk tujuan medis dan sains umum, tetapi juga mungkin berguna dalam model manusiawi lainnya. “

Singkatnya, kata Chesnokov, seorang profesor di Departemen Biokimia dan Genetika Molekuler UAB, model lalat manusia ini memiliki keuntungan unik karena dapat menguji protein Orc6 lalat, manusia, dan chimeric secara berbeda untuk mengungkapkan fitur protein yang dilestarikan dan divergen. fungsinya dalam sel organisme metazoan.

Dipersembahkan Oleh : Lapak Judi

Baca Juga : Slot Online