Teknologi prototipe menyusut AI untuk menghadirkan fungsionalitas seperti otak dalam satu perangkat yang kuat - ScienceDaily
Health

CLCN6 diidentifikasi sebagai gen penyakit untuk bentuk parah penyakit neurodegeneratif lisosom – ScienceDaily


Mutasi pada gen CLCN6 dikaitkan dengan novel, gangguan neurodegeneratif yang sangat parah. Ilmuwan dari Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) dan Max Delbrück Center für Molekulare Medizin (MDC), bersama dengan tim peneliti internasional, kini telah menganalisis efek mutasi titik yang ditemukan pada tiga anak yang tidak terkait. ClC-6 adalah satu dari sembilan anggota keluarga gen CLCN saluran klorida dan penukar klorida / proton dan, selain ClC-3, adalah satu-satunya yang belum dapat dikaitkan dengan penyakit manusia. Hasilnya baru saja dipublikasikan di Jurnal Genetika Manusia Amerika.

Istilah “penyakit penyimpanan lisosom” merangkum sejumlah penyakit metabolik yang ditentukan secara genetik yang disebabkan oleh fungsi lisosom yang salah atau tidak mencukupi. Organel seluler ini penting baik sebagai “pembuangan limbah seluler” dan untuk pengaturan metabolisme sel. Jika fungsi lisosom terganggu, zat yang biasanya terdegradasi dapat menumpuk di sel yang terkena. Ini dapat merusak fungsinya dan pada akhirnya dapat menyebabkan kematian sel. Pada sistem saraf pusat, yang sering terpengaruh karena neuron dewasa tidak dapat beregenerasi, hal ini dapat menyebabkan neurodegenerasi.

Para peneliti dari Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) dan Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC), bekerja sama erat dengan rekan-rekan dari Roma, Hamburg, dan AS, kini telah menemukan dan menandai cacat gen yang mendasari sebuah novel bentuk parah penyakit neurodegeneratif: Mutasi pada gen CLCN6 pada tiga anak yang tidak terkait dari Italia, Jerman dan Amerika Serikat, menyebabkan keterlambatan perkembangan yang parah, cacat intelektual, hipotonia yang sangat mempengaruhi tonus otot, insufisiensi pernapasan, gangguan penglihatan, dan otak yang onset dini atrophia.

Pengangkut ion ClC-6 adalah anggota dari keluarga saluran klorida

Ahli genetika manusia, termasuk co-leader studi Marco Tartaglia dari Roma dan Kerstin Kutsche dari Hamburg, secara independen menemukan mutasi titik yang sama pada pasien muda mereka dan meminta Prof. Thomas Jentsch dan timnya untuk memeriksa kemungkinan efek mutasi pada properti transportasi ClC-6 dan fungsi selulernya. Jentsch, penemu keluarga saluran CLC klorida, telah menemukan atau menandai mutasi penyebab penyakit yang berbeda di hampir semua sembilan gen CLC. Ini terkait dengan spektrum luas dari berbagai patologi. Hanya gen yang mengkode pengangkut ion ClC-3 dan ClC-6 yang belum ditemukan bermutasi pada penyakit manusia. “Sekitar lima belas tahun yang lalu, kami telah menghasilkan tikus knockout ClC-6 dan menemukan bahwa itu menunjukkan penyimpanan lisosom saraf ringan. Namun, pencarian kami untuk pasien dengan mutasi fungsi kehilangan serupa di ClC-6 tidak berhasil,” jelas Prof Jentsch. “Sekarang kami telah mengidentifikasi jenis mutasi ClC-6 yang berbeda pada penyakit manusia yang jauh lebih parah.”

Adanya mutasi yang persis sama pada tiga pasien independen yang menunjukkan pola penyakit yang sama telah mengindikasikan peran penyebab mutasi. Tetapi hanya analisis fungsional dalam kultur sel yang membawa kepastian akhir dan mengarah pada klasifikasi sebagai penyakit lisosom. “Eksperimen kultur sel kami dengan jelas menunjukkan bahwa peningkatan transportasi ion oleh ClC-6 yang bermutasi mempengaruhi lisosom dan dengan demikian membuktikan efek merusak dari mutasi. Berdasarkan hasil ini, dan dengan mempertimbangkan model tikus kami sebelumnya, kami berasumsi bahwa penyakit baru dapat diklasifikasikan sebagai penyakit penyimpanan lisosom, “jelas Thomas Jentsch. Namun, bukti definitif dari klasifikasi ini akan membutuhkan pemeriksaan post-mortem dari irisan otak dari pasien atau model tikus baru yang membawa mutasi yang sama.

Lebih banyak serapan klorida menyebabkan vesikula besar yang tidak normal, seperti lisosom

Berbeda dengan saluran klorida ClC-1, -2, -3 dan -K, penukar klorida / proton ClC-3, -4, -5, -6, dan -7 tidak terletak pada membran plasma tetapi pada membran intraseluler, terutama pada endosom dan lisosom. Dalam studi sebelumnya, Jentsch dan rekan kerjanya mengidentifikasi mutasi ClC-7 sebagai penyebab suatu bentuk penyakit penyimpanan lisosom yang terkait dengan osteopetrosis, dan mutasi ClC-4 menyebabkan defisit intelektual. Sementara ClC-7 ditemukan pada lisosom, ClC-6 sebagian besar terletak pada endosom akhir, sejenis prekursor lisosom.

Tim Berlin menemukan bahwa mutasi pasien, berbeda dengan hilangnya ClC-6 pada model tikus knock-out sebelumnya, menyebabkan ClC-6 hiperaktif: Pengangkutan klorida dan proton sangat meningkat dan tidak lagi dimodulasi oleh pH. Biasanya pH asam, yang dicapai secara bertahap dalam transisi dari endosom ke lisosom, menghambat transporter. Peraturan ini tidak ada pada mutan penyebab penyakit. Transpor ion yang meningkat dan tidak diatur – keuntungan fungsi patologis – menghasilkan vesikel mirip lisosom yang membesar secara drastis dalam sel yang dibuat untuk menghasilkan ClC-6 yang bermutasi. Menurut Jentsch, peningkatan fungsi patologis ini dapat menjelaskan penyakit anak-anak. Vesikel yang membawa ClC-6 yang bermutasi dalam membrannya secara patologis membesar dengan peningkatan serapan klorida, yang kemudian diikuti oleh air. Penyerapan ini didorong oleh pertukaran yang dimediasi ClC-6 untuk proton yang banyak terdapat di interior asam vesikel. Hal ini sangat mengganggu fungsi lisosom dan, dalam jangka panjang, mungkin mengarah pada penyimpanan lisosom di neuron, sel yang tidak dapat berkembang biak. Distribusi jaringan ClC-6, yang ditemukan hampir secara eksklusif di neuron, berkontribusi pada penyakit saraf yang dominan. “

“Pekerjaan saat ini menyoroti pentingnya transportasi ion untuk jalur endosom-lisosom,” kata Jentsch. “Kami melihat spektrum yang luas dari penyakit genetik yang disebabkan oleh mutasi pada CLC vesikuler atau di saluran intraseluler yang berbeda.” Organ yang sangat berbeda dapat terpengaruh: Misalnya, mutasi pada endosom ClC-5 menyebabkan batu ginjal dan kehilangan protein ke dalam urin, seperti yang ditunjukkan tim Jentsch beberapa waktu lalu.

Jentsch yakin bahwa penukar ClC-3 juga akan segera dikaitkan dengan penyakit genetik – tikus KO yang sebelumnya diterbitkan oleh kelompok tersebut menunjukkan degenerasi saraf yang dramatis. Bersama dengan temuan saat ini, ini akan menghubungkan kesembilan gen CLCN dengan penyakit genetik manusia. “Kesenjangannya semakin dekat,” kata Jentsch, “dan kami dapat melihat dengan sangat jelas betapa pentingnya penelitian dasar – kami telah mengkloning CLC pertama dari ikan listrik – untuk diagnosis dan pemahaman penyakit manusia.”

Dipersembahkan Oleh : Lapak Judi

Baca Juga : lagu Togel