Teknologi prototipe menyusut AI untuk menghadirkan fungsionalitas seperti otak dalam satu perangkat yang kuat - ScienceDaily
Popular

Alat komputasi baru membantu mengkarakterisasi struktur protein dan mengidentifikasi pengobatan baru untuk COVID-19 – ScienceDaily


Dalam lima dekade terakhir, kita telah belajar banyak tentang kehidupan rahasia protein – bagaimana mereka bekerja, dengan apa mereka berinteraksi, mesin yang membuatnya berfungsi – dan laju penemuan semakin cepat.

Struktur protein tiga dimensi pertama mulai muncul pada tahun 1970-an. Saat ini, Protein Data Bank, tempat penyimpanan informasi di seluruh dunia tentang struktur 3D dari molekul biologis besar, memiliki informasi tentang ratusan ribu protein. Baru minggu ini, perusahaan DeepMind mengejutkan dunia struktur protein dengan prediksi akurat yang digerakkan oleh AI.

Tetapi struktur 3D seringkali tidak cukup untuk benar-benar memahami apa yang dilakukan protein, jelas Ken Dill, direktur Laufer Center for Physical and Quantitative Biology di Stony Brook University dan anggota National Academy of Sciences. “Ini seperti seseorang bertanya bagaimana sebuah mobil bekerja, dan seorang mekanik membuka kap mobil dan berkata, ‘lihat, itu mesinnya, begitulah cara kerjanya.'”

Dalam dekade intervensi, simulasi komputer telah dibangun dan ditambahkan ke pemahaman perilaku protein dengan mengatur mesin molekuler 3D ini bergerak. Menganalisis lanskap energi, interaksi, dan dinamika mereka telah mengajari kita lebih banyak lagi tentang penggerak utama kehidupan ini.

“Kami benar-benar mencoba mengajukan pertanyaan: bagaimana cara kerjanya? Bukan hanya, bagaimana tampilannya?” Kata Dill. “Itulah inti dari mengapa Anda ingin mengetahui struktur protein di tempat pertama, dan salah satu aplikasi terbesarnya adalah untuk penemuan obat.”

Menulis di Ilmu Majalah pada November 2020, Dill dan rekannya di Stony Brook Carlos Simmerling dan Emiliano Brini berbagi perspektif mereka tentang evolusi lapangan.

“Fisika Molekuler Komputasi adalah alat yang semakin kuat untuk menceritakan kisah tindakan molekul protein,” tulis mereka. “Peningkatan sistematis dalam medan gaya, metode pengambilan sampel yang ditingkatkan, dan akselerator telah diaktifkan [computational molecular physics] untuk mencapai skala waktu tindakan biologis yang penting …. Dengan kecepatan ini, dalam seperempat abad mendatang, kita akan menceritakan kisah tentang molekul protein selama seluruh umur, puluhan menit, dari sel bakteri. “

Simulasi Mengebut

Beberapa dekade setelah model dinamis protein pertama, bagaimanapun, ahli biofisik komputasi masih menghadapi tantangan besar. Agar berguna, simulasi harus akurat; dan agar akurat, simulasi perlu memajukan atom demi atom dan femtosecond (10 ^ -12 detik) per femtosecond. Untuk mencocokkan skala waktu yang penting, simulasi harus diperpanjang selama mikrodetik atau milidetik – yaitu, jutaan langkah waktu.

“Fisika molekuler komputasi telah berkembang pada klip yang relatif cepat, tetapi tidak cukup untuk membawa kita ke dalam waktu dan ukuran serta rentang gerak yang perlu kita lihat,” katanya.

Salah satu metode utama yang digunakan para peneliti untuk memahami protein dengan cara ini disebut dinamika molekuler. Sejak 2015, dengan dukungan dari National Institutes of Health dan National Science Foundation, Dill dan timnya telah bekerja untuk mempercepat simulasi dinamika molekuler. Metode mereka, yang disebut MELD, mempercepat proses dengan memberikan informasi yang tidak jelas tetapi penting tentang sistem yang sedang dipelajari.

Dill menyamakan metode untuk berburu harta karun. Alih-alih meminta seseorang untuk menemukan harta karun yang bisa berada di mana saja, mereka memberikan peta dengan petunjuk, mengatakan: ‘itu dekat Chicago atau Idaho.’ Dalam kasus protein sebenarnya, itu mungkin berarti memberi tahu simulasi bahwa satu bagian rantai asam amino berada di dekat bagian rantai lainnya. Penyempitan bidang pencarian ini dapat mempercepat simulasi secara signifikan – terkadang lebih dari 1000 kali lebih cepat – memungkinkan studi baru dan memberikan wawasan baru.

Prediksi Struktur Protein untuk COVID-19

Salah satu kegunaan terpenting dari pemodelan biofisik dalam kehidupan kita sehari-hari adalah penemuan dan pengembangan obat. Model 3D virus atau bakteri membantu mengidentifikasi titik lemah dalam pertahanannya, dan simulasi dinamika molekuler menentukan molekul kecil apa yang mungkin terikat pada penyerang dan memperkuat pekerjaan mereka tanpa harus menguji setiap kemungkinan di lab.

Tim Laufer Center Dill terlibat dalam sejumlah upaya untuk menemukan obat dan perawatan untuk COVID-19, dengan dukungan dari Konsorsium HPC COVID-19 yang diselenggarakan Gedung Putih, upaya di antara pemerintah Federal, industri, dan pemimpin akademis untuk menyediakan akses ke sumber daya komputasi berkinerja tinggi paling kuat di dunia untuk mendukung penelitian COVID-19.

“Semua orang meninggalkan hal lain untuk menangani COVID-19,” kenang Dill.

Langkah pertama yang diambil tim adalah menggunakan MELD untuk menentukan bentuk 3D dari protein tak dikenal dari virus corona. Hanya tiga dari 29 protein virus yang sejauh ini telah diselesaikan secara definitif. “Sebagian besar struktur tidak diketahui, yang bukan merupakan awal yang baik untuk penemuan obat,” katanya. “Bisakah kita memprediksi struktur yang tidak diketahui? Itulah hal utama yang kita gunakan untuk Frontera.”

Superkomputer Frontera di Texas Advanced Computing Center (TACC) – yang tercepat di universitas mana pun di dunia – memungkinkan Dill dan timnya membuat prediksi struktur untuk 19 protein tambahan. Masing-masing dapat berfungsi sebagai jalan untuk pengembangan obat baru. Mereka telah membuat prediksi strukturnya tersedia untuk umum dan bekerja dengan tim untuk menguji keakuratannya secara eksperimental.

Meskipun perlombaan vaksin tampaknya sudah hampir menentukan pemenang, putaran pertama vaksin, obat-obatan, dan perawatan hanyalah titik awal untuk pemulihan. Seperti HIV, kemungkinan obat pertama yang dikembangkan tidak akan bekerja pada semua orang, atau akan dilampaui oleh obat yang lebih efektif dengan efek samping yang lebih sedikit di masa depan.

Dill dan tim Laufer Center-nya sedang memainkan permainan panjang, berharap menemukan target dan mekanisme yang lebih menjanjikan daripada yang sudah dikembangkan.

Penggunaan Ulang Narkoba dan Menjelajahi Pendekatan Baru

Proyek kedua oleh grup Laufer Center menggunakan Frontera untuk memindai jutaan molekul kecil yang tersedia secara komersial untuk kemanjuran melawan COVID-19, bekerja sama dengan grup Dima Kozakov di Stony Brook University.

“Dengan berfokus pada penggunaan kembali molekul yang tersedia secara komersial, pada prinsipnya mungkin untuk mempersingkat waktu yang dibutuhkan untuk menemukan obat baru,” katanya. “Kelompok Kozakov memiliki kemampuan untuk menyaring ribuan molekul dengan cepat untuk mengidentifikasi seratus yang terbaik. Kami menggunakan pemodelan fisika kami untuk menyaring kumpulan kandidat ini lebih jauh, mempersempit pilihan yang perlu diuji oleh para eksperimental.”

Proyek ketiga sedang mempelajari protein seluler menarik yang dikenal sebagai PROTAC yang mengarahkan “protein pengumpul sampah” dari sel manusia untuk mengambil protein target spesifik yang biasanya tidak mereka keluarkan.

“Sel kita memiliki cara cerdas untuk mengidentifikasi protein yang perlu dihancurkan. Sel berada di sebelahnya, ditempel stiker, dan protein yang mengumpulkan sampah membuangnya,” jelasnya. “Awalnya molekul PROTAC telah digunakan untuk menargetkan protein terkait kanker. Sekarang ada dorongan untuk mentransfer konsep ini untuk menargetkan protein SARS-CoV-2.”

Bekerja sama dengan ahli kimia Stony Brook, Peter Tonge, mereka bekerja untuk mensimulasikan interaksi PROTAC baru dengan virus COVID-19. “Ini adalah beberapa simulasi kami yang paling ambisius, baik dari segi ukuran sistem yang kami tangani maupun dalam hal kompleksitas kimiawi,” katanya. “Frontera adalah sumber daya penting untuk memberi kami waktu penyelesaian yang cukup. Untuk satu simulasi, kami memerlukan 30 GPU dan empat hingga lima hari perhitungan berkelanjutan.”

Tim tersebut sedang mengembangkan dan menguji protokol mereka pada sistem pengujian non-COVID untuk mengukur prediksi mereka. Setelah mereka menetapkan protokol, mereka akan menerapkan prosedur desain ini ke sistem COVID.

Setiap protein memiliki kisah untuk diceritakan dan Dill, Brini, dan kolaboratornya sedang membangun dan menerapkan alat yang membantu menjelaskan kisah ini. “Ada beberapa masalah dalam ilmu protein di mana kami percaya tantangan sebenarnya adalah membuat fisika dan matematika benar,” Dill menyimpulkan. “Kami sedang menguji hipotesis itu pada COVID-19.”

Dipersembahkan Oleh : Lapak Judi

Baca Juga : Lagutogel/a>